导语:
历史上被定义为“事件”的过程,无外乎是整治、改革与重生。医药行业的“722”事件亦是如此,它以一种近乎残酷方式,将中国药品研发行业的不足和漏洞彻底暴露在世人面前,同时在经历了阵痛之后,为产业发展树立了新风。
当年到底发生了什么?
2015年7月22日,CFDA(现NMPA)发出临床试验数据核查公告(2015年第117号),组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据自查核查工作。
117号公告要求1622个临床试验项目进行自查,强调四个“最严”(即:最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责)。如发现真实性、完整性问题则在2015年8月25日前主动撤回。如果在规定时间内没有提交报告或撤回的,NMPA(原CFDA)将进行飞行检查,一旦查出问题,除了该药物不予批准外,还将受到“3年内不受理其申请”(相关申请人)、“吊销药物临床试验机构的资格”(临床试验机构)、“列入黑名单”(申请人、临床试验机构、CRO和相关负责人)等处罚。
有业内人士认为,发起此项运动的初衷是解决注册申报项目积压,审评时限严重超期的痼疾。
“临床试验项目的核查以前不是没有过,一开始,大家没觉得事情有多严重。”
彼时,大多数临床试验从业者,对此新政并未太上心,认为各省市象征性撤回一些品种,事情就过去了。
第一个月,在各方劝说及压力下,申请人撤回的品种只占到1622种的20%,大家左顾右盼希望这阵风早点过去。但很快,事情的发酵与预想的所不同了。
接下来的8月到11月间,CFDA组织多批核查专家,对部分项目进行颇为严格的核查,并连发多份核查公告,详细描述了32家企业共计30个注册申请临床试验数据不规范、不完整的具体情况,作出不予批准的决定,责成属地部门对涉及的企业、医疗机构、检测机构立案调查。其杀鸡儆猴之意不可谓不重。
最终,在2015年117号公告中列出的1622个申报项目中,撤回和不予批准的总数为1277个,占应当核查的比重为89.4%。
至此,“722事件”以疾风扫落叶的气势、令人震惊的撤回率,解决了审评审批的积压和延期问题,完成了历史使命。 “722”之殇
经历了“722事件”,行业内的叫苦声,不绝于耳。更有甚言,这就是“一刀切”“挖祖坟”“诛九族”。
“这样的话语看似有些过激,但在当时确实是非常写实的状态。”一位熟稔当年事实真相亲历者表示,这1277个撤回项目,不能简单地把它看作是数据造假,因为这其中很多项目是不规范、不完整,并非造假,甚至有一些在当时条件下做得还不错的临床项目也被迫撤回。“数据造假和不规范、不完整是两个性质完全不同的问题,前者就是凭空捏造,违规造假,要严惩;而后者大多是因客观原因所致,其绝大多数据与结果是真实有效的。如果把这两类问题采用同一处罚标准,不免有失公允。”
该人士口中的处罚标准,正是前文所言的“挖祖坟”和“诛九族”。
所谓“挖祖坟”指的就是药企申报的某个药品一旦查出问题,除本项目不予批准外,该药厂已经申报到药审中心的其他项目也不予批准,既往已经批准的项目也会重新审查,发现问题的撤销文号。这对药企产生了巨大的心理压力。
“对于任何一个企业而言,药物从研发到上市都是多年的心血付出,而且为了增强市场竞争力,药企往往是多个项目同时在研。如果以这种‘挖祖坟’的方式处罚,对于绝大多数药企来说,无异将前功尽弃、全军覆没。”
所谓“诛九族”,说的是只要申报项目出现问题,除药企外,参与临床试验的医疗机构、CRO公司也会受到相应的处罚。
“那时候就是人人自危。地方药监机构苦口婆心的劝说,医疗机构以停止采购企业药品强制要求企业撤回申报材料,甚至有个别医疗机构为了免责,主动向药监部门举报自己所有项目都有问题。”上述亲历者如是说。
而这,还仅仅只是“722”事件影响的开始。
从外部环境上看,高达89.4%的撤回率让社会各界震惊不已,甚至有患者怀疑以前所服用的药物是否达到上市要求,加之国外媒体的片面报道,使得国内外市场对中国临床试验的信任度降至冰点。
借此“机会”,国外药企开始大肆进军中国市场,高昂的价格、傲慢的态度,使得整个医药产业乃至终端患者都颇为受伤。
从内部环境上看,产业链上下游的利益牵制极大地挫伤了药企进行药品研发的积极性。
“‘722’事件完全打乱了产业链正常的循环节奏,上游的药厂等申办者不知道政策底线在哪儿,不敢进行研发投入,生怕覆水难收,导致药物研发完全停滞;中游的医院(临床试验机构)拒绝接受新的临床试验项目;下游的患者则面临着无新药可用,只能接受保守治疗或国外高价药物治疗的窘境。”另一位不愿具名的北方药企相关负责人透露,“722”事件至少导致1000个药物文号在这种产业乱序中夭折。
挫伤积极性的另一个代价便是临床试验费用的水涨船高。相比于“722”事件之前,BE试验费用上涨了10倍,大临床试验费用则上涨了5倍左右。药品研发成本的骤然增加,无疑令整个产业链雪上加霜。
方式渐理性,核查常态化
随着核查工作的深入,现实影响也不断升级,这也引起了CFDA内部对“722”事件的重新审视。翻阅当年媒体相关报道不难发现,CFDA领导的口风在“722”事件后悄然发生着变化。
在2015年底的一次座谈会上,CFDA主要领导表示,要严格区分数据不真实和不规范、不完整两类性质不同的问题,对药物临床试验数据造假的,要严格处罚;对不规范、不完整的问题,允许企业重新自查,补充完善后重报。
该领导同时强调,对目前待审的药品上市申请,是否撤回由申请人在自查基础上自主决定,任何单位不得强制要求申请者撤回。个别医疗机构以停止采购企业药品强制要求企业撤回的做法是不可取的。对临床试验数据核查中未发现真实性、完整性、规范性问题的注册申请,有关部门要加快审评审批。
在此背景下,监管部门的核查方式也开始发生改变,原来相对粗暴的由专家现场核查直接定生死,后续则变成了要求核查专家把真实情况汇报给国家局,国家局组织专家讨论,并且给予企业解释和申辩的机会。此外,CDE还聘请了多位具有FDA工作经验的专家参与药品注册审评工作,他们的加入对增强审评科学性、理性看待核查问题等起到了较大的作用。
此后,国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,提出了4大任务:提高药品审批标准、推进仿制药一致性评价、加快创新药审评审批、开展药品上市许可证持有人制度。
此后数年,CFDA先后发布了《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》等一系列支持药品研发的新政,并从2016年起,不定期公布《药物临床试验数据自查核查注册申请情况》。据不完全统计,迄今4年间,CFDA/NMPA共发布了11次临床试验相关自查核查公告。
“核查与评审工作的理性化,并不意味着政策的放松,反而是加快了核查常态化的进程。”一位不愿具名的业内人士表示,“722”事件一段时间后,产业链各主体逐步明晰了监管部门划定的监管原则,在严要求、强执行、严监管的背景下,高效、严谨的产业环境被重新塑造,从造假刑罚的严惩到仿创结合的过渡再到创新药技术的追捧,中国药品研发产业也在“722”事件后发生着悄然蜕变。
“3年内不受理其申请”“吊销药物临床试验机构的资格”列入“黑名单”等处罚措施虽未正式实施,但其产生的威慑作用不容低估,无论是药厂、医院还是CRO公司都对研究质量高度重视,间接促进了新药研发各环节在较短的时间内进入良性发展的轨道。如今,研究造假已经入刑,职业化稽查队伍已经建立,《药物非临床安全性评价研究机构和药物临床试验机构药品安全信用档案管理制度》已经进入征求意见阶段,这些措施在法律层面保障了我国新药研发事业的长期稳定发展。
彼时,也有业内人士反思认为,“722”事件的能否以一种更加理性的方式进行?监管部门设定一条更严格的标准,把好审评审批这一道总关口,符合者通过不符合者退审,并通过新政实施引导企业创新发展,加之优胜劣汰的市场竞争,或许同样可以实现药品研发产业的良性发展。
春天就此而来啦!
以“722事件”为起点,近几年国家药监局出台了一系列利好政策,极大地调动了市场主体的积极性。
2018年7月27日,国家药监局正式发布《关于调整药物临床试验审评审批的公告》临床试验审批制正式被默许制所取代。不到5个月后,国家药监局发布《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》,BE试验也由审批制改为备案制。
在业界,BE试验备案制、临床试验默许制被誉为中国医药行业的里程碑事件,两项制度创新大大缩短了药品注册申请人等待试验许可的时间,降低了成本,提高了企业的创新发展积极性。
而于2017年启动的药物临床试验机构备案制改革,则促进了临床试验供给方的增加,缓解了临床试验机构不足的难题。国家药监局数据显示,截至2018年12月31日,全国已有825家医疗机构及所列专业通过药物临床试验机构资格认定复核检查,而在2011～2016的五年间,这个数字仅是从436家上涨到478家。
同年10月,CFDA公布了《中华人民共和国药品管理法修正案(草案征求意见稿)》,其中关于MAH制度的落实,极大地调动了持有人公司投入研发的积极性。
专业媒体分析称,MAH制度的出台使得上市许可与生产许可分离,药品上市批文不再依赖于药企,科研院所、高校、技术人才的研发热情被进一步调动,而诸多CMO/CDMO企业则看到了作为受托方所面临的巨大商业机会。
而这,还只是政策红利的一个侧面。
2015年2月6日、 2016年12月2日国家药监局先后两次就新版《药物临床试验质量管理规范》发布征求意见稿,中央办公厅、国务院办公厅也于2017年启动了新版《药品管理法》的修订工作。如今,新版《药品管理法》已于去年12月1日正式实施,参照ICH-GCP的内容和格式重新修订的《药物临床试验质量管理规范》,也在今年7月1日全面落地。
更大的惊喜,则来自于实实在在的产业主体。
随着国内医药产业发展环境不断改善,资本市场也将目光瞄向了医药产业。自2015年起,中国医药行业的融资额连续4年实现了50%以上的同比增长,2018年医药产业投融资总额更是达到了104.01亿美元的历史高点,得益于此,一大批拥有较好发展潜力的创新药研发型企业开始涌现。
与此同时,来自证券机构的利好新政亦是对生物医药产业青睐有加。2018年2月,港交所推出上市制度改革,允许从事医药(小分子药物)、生物制药和医疗器械(包括诊断)生产和研发,但尚未盈利或未有收益的生物科技发行人上市;2019年3月,上交所科创板上市规则正式落地,亦向六大重点领域未盈利企业敞开怀抱,生物医药产业位列其中。
“生物医药项目开发动辄都是几千万的大投入,如果没有长期持续、有实力的资本支持的话,发展是会受到很大限制的。无论是港交所新政还是科创板规则都对创新性生物医药公司有很大的吸引力。”彼时正在冲击科创板有关企业负责人如是说。
制度创新、资本加持,原本受“722”事件阵痛影响的中国药品研发产业开始明显回暖,市场活力得到进一步激发。根据CDE发布的数据显示,自2016年起CDE承办药品注册申请数量以每年超15%的速度递增,2019年更是破8000份大关,达到了8056份的历史峰值,其中1类新药申报数量为589个,创历年新高。
结语:如今回看“722事件”,其实质就是通过一场疾风骤雨般的“整风运动”,起到了避免审批积压的作用,此后一系列新政的出台为产业发展创造了良好的生态环境,造就了中国创新药产业的蓬勃发展。
